病史简介
患儿,女，7个月13天，因“发热伴呕吐2天”于年5月16日入院。
2天前无明显诱因下出现发热，最高体温38℃，呕吐三次，呕吐物为胃内容物，量不多，非喷射性，医院就诊，予“阿莫西林”，“头孢曲松”抗感染治疗，期间查头颅MR平扫示：左侧颞叶、基底节区巨大占位，原始神经外胚层肿瘤可能大。予以“甘露醇”脱水降颅压，医院就诊逐来医院就诊。门诊以“颅内肿瘤”收住入院。
小儿G1P1，足月剖宫产，生产史无殊。既往无抽搐及晕厥昏迷史。病前右下肢活动较左侧弱，具体不详。病来，意识清，精神略软，胃纳欠佳，睡眠可，二便无殊。
诊疗经过
入院查体：体重7kg，神志清，精神可，生命体征平稳，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，前囟未闭，张力偏高，颈软，未及抵抗，心音强，心律齐，腹平软，未及压痛及反跳痛，四肢肌张力可，左侧肌力V级，右侧肌力III级，双侧巴氏征阳性。
进一步评估完善相关检查：
实验室检查：肿瘤标记物：AFP43.9ng/ml，NSE29.45ng/ml。
头颅增强MR提示：左侧颞叶、基底节区肿块，胚胎性肿瘤考虑。肿瘤大小约56*65*65mm，以长T1长T2信号为主，夹杂条片状短T1短T2信号，边缘光整，周围未见明显水肿，邻近脑实质及脑室明显受压移位，增强后肿块强化不显著，其内见条状供血血管，中线结构右移（图1）。
图1.头颅增强磁共振结果：显示左侧颞叶、基底节区大小约56*65*65mm巨大肿瘤，考虑胚胎性肿瘤。
科室讨论：患儿7月龄，左侧颞叶基底节巨大占位，占位效应明显，伴有呕吐症状，查体囟门张力高，右侧肢体肌力差，结合影像学上伴出血、坏死等表现，恶性程度高，胚胎性肿瘤考虑。手术治疗减压及明确病理性质，后期需进一步结合化疗治疗，总体预后差，术中注意出血情况。
年5月18日行开颅肿瘤切除术，术中见脑压高，于颞中回皮层造瘘进入，见深部肿瘤呈鱼肉状，质地脆，色灰，血供较丰富，无包膜，无明显界限，内部含大量凝血块，予镜下全切肿瘤，与侧脑室颞部沟通。
术后当天复查CT：肿瘤基本切除，术区未见明显出血（图2）。
图2.术后当天复查CT，示肿瘤基本全切，无出血等。
年5月24日复查MR：肿瘤未见明显残留，左侧硬膜下少量积液（图3）。
图3.术后5天复查头颅增强磁共振：显示肿瘤基本全切，少量硬膜下积液。
年5月25日复查肿瘤指标：AFP较前下降，24.9ng/ml，未至正常。
病理结果
术后病理报告提示：胚胎性肿瘤，免疫组化结果：GFAP-，SYN部分+，INI1-，EMA部分+，CD99+，ATRX+，VIM+，CK-，OLIG2-，S--，Ki-67(10%-40%)。
诊断“非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AT/RT)，WHOIV级”。
图4.镜下可见散在的密集增生肿瘤细胞，结合免疫组化，诊断“非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AT/RT)，WHOIV级”。
进一步行肿瘤分子基因检测结果：未发现明显突变基因（图5）。
图5.肿瘤分子基因检查结果
术后患儿右侧肢体肌力较术前略好转，IV级，术后有发热情况，查脑脊液白细胞高，考虑颅内感染，予以抗感染等对症治疗。
术后2周复查CT提示左侧硬膜下积液较前增多，考虑术中瘤区与侧脑室颞部沟通（图6），予行硬膜下积液脑室储液囊植入并间断引流。
图6.术后2周CT：显示左侧硬膜下积液较前增多。
年6月13日术后3周复查MR提示：硬膜下积液较前相仿（图7）。
图7.术后3周复查磁共振：术区未见明显肿瘤，硬膜下积液较前相仿。
年6月15日病情稳定后出院。考虑患儿为胚胎性肿瘤，恶性程度高，年龄小，放疗目前困难，建议行化疗治疗。
年7月28日再次入院化疗前评估：
肿瘤标记物：恢复正常。
腰穿脑脊液找脱落细胞：少量异型细胞，考虑脑脊液播散（图8）。
图8.化疗前脑脊液找脱落细胞结果：提示有脑脊液转移播散。
行全脊髓增强MR提示：未见明显肿瘤转移征象（图9）。
图9.全脊髓MR，未见明显转移征象。
于年7月3日开始行化疗。化疗方案：异环磷酰胺0.5g（D1-D5）+依托泊苷0.03g（D1-D3）+顺铂27mg（D1）方案，长春地辛0.75mg（D1）+环磷酰胺0.3g（D1-D2）+吡柔比星6mg（D1-D3）方案，交替进行，中间休息3周。同时行鞘内注射化疗：甲氨蝶呤5mg+阿糖胞苷0.01g+地塞米松2mg。共8个周期，持续时间：年7月3日—年1月15日。
化疗期间脑脊液多次找肿瘤细胞提示阴性（年8月27日，年1月8日）。
年11月18日（术后半年）复查头颅MR提示：左侧硬膜下积液较前进一步减少，左侧脑膜增厚伴轻度强化较前大致相仿（图10）。
图10.术后半年复查头颅磁共振：原硬膜下积液基本吸收，未见肿瘤复发。
化疗结束后：
年2月19日复查肿瘤指标：AFP、NSE正常，CA增高。
年2月19日复查头颅MR提示：硬膜下积液基本吸收，瘤区可疑肿瘤复发？（图11）
图11.化疗结束后（术后8月）磁共振显示：术区一可疑结节，肿瘤复发？
年5月24日术后1年复全脊髓MR：脊髓脊膜轻度强化（图12）。
图12.术后1年复查脊髓MR：软脊膜强化。
头颅MR：术区肿瘤较前增大，伴右侧颞角肿块，强化不明显，考虑肿瘤复发（图13）。
图13.术后1年头颅MR显示：术区肿瘤复发半右侧颞极肿瘤转移。
目前患儿19个月大，一般情况尚可，下一步治疗选择？继续化疗？选择放疗？手术？遇到困难和挑战。
讨论
非典型畸胎样/横纹肌样瘤（atypicalteratoid/rhabdoidtumor,AT/RT）是一种罕见的高度恶性的中枢神经系统肿瘤，根据年WHO世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类，为WHOIV级的胚胎性肿瘤[1]。约占所有儿童颅内肿瘤的1%~2%，AT/RT也可发生于成人，但非常罕见，超过90%的AT/RT发生于3岁以下的婴幼儿，在小于3岁的儿童脑肿瘤中约占20%，比髓母细胞瘤的发病年龄更小，预后更差[2]。在所有1岁以内颅内胚胎性肿瘤中，AT/RT约占43%[3]。约20%~40%的病人在第一次诊断时就发生了转移，中位生存期只有12~17个月左右[4]。
AT/RT可以发生在颅内任何部位，包括幕上和幕下及脑室内。其分子特点也呈现多样性，其特征主要是SMARCB1抑癌基因（即原先认为的INI1和hSNF5基因）或SMARCA4抑癌基因的突变或缺失。原先病理诊断归属于PNET类，随着分子遗传学的引入，重新定义为AT/RT。目前研究认为大体可分为3大亚型[5]：ATRT-SHH，ATRT-TYR，ATRT-MYC(见下图)。其中ATRT-TYR常发生于幕下，ATRT-MYC则好发于幕上，ATRT-SHH则幕上幕下发生率相近。但其的分子遗传学仍处于研究探索阶段[6-8]。该患儿也进行了分子基因检测，检测内容也包含有SMARCB1和SMARCA4的项目，但未发现缺失和突变情况，在神经病理上，是否应归属ETMR(embryonaltumorwithrhabdoidfeatures)类型也需进一步深入探讨。
ATRT的分子亚型和特点
（摘自JohannPD,ErkekS,ZapatkaM,etal.AtypicalTeratoid/RhabdoidTumorsAreComprisedofThreeEpigeneticSubgroupswithDistinctEnhancerLandscapes.CancerCell.;29(3):-93.）
因其分子特点的多样性，AT/RT的治疗尚未形成统一的共识。但手术仍处于较重要的地位，包括手术减压，明确病理性质，取得标本进行深入的分子基因检测等，报道手术全切与否与患儿预后相关。但肿瘤通常生长迅速，巨大，手术全切难度大，加上其恶性程度高，术后复发率高，放疗和化疗也有着重要的地位[9]。越来越多的证据表明，放疗在治疗中有重要的作用[10]，但考虑到3岁以下的患儿进行放疗所带来的神经系统毒性作用，目前在国内低龄儿童术后进行放疗的为极少数，更多的选择为术后进行化疗。化疗方案目前在HeadStartIII的方案基础上各中心根据自身特点有所调整，尚未统一。推荐用大剂量的化疗加上自体干细胞移植以改善预后。医院此例患儿术后进行了8个周期的化疗，同时进行鞘内注射化疗，期间脑脊液检查恢复正常，影像学稳定。但在化疗结束后，即见肿瘤的复发转移，说明化疗有一定的稳定作用，可抑制肿瘤的生长，但在治愈上难以发挥根本作用，在治疗上遇到极大的挑战。
AT/RT极差的预后，也使目前的治疗往更加激进积极的方向发展[10]，包括下探进行放疗的年龄，在1岁以上就可接受放疗，更强的化疗方案结合自体干细胞移植，以及联合伽马刀的治疗[11]等等。但目前国内没有一个较为全面的儿童脑肿瘤治疗中心，医院缺少放疗技术手段，较为紧张的医疗环境也导致了许多低龄儿童无法得到规范的治疗。考虑该患儿目前已19月大，下一步是否可选择积极的进行放射性治疗，是否能从中获益，需要更深一步的观察。
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