肠内营养在小儿肠衰竭治疗中的应用

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肠内营养在小儿肠衰竭治疗中的应用

摘要

肠衰竭(Intestinalfailure，IF)是一种罕见但极具破坏性的疾病，其自然史在过去20年中有了显著地改善。患有肠衰竭的婴儿因严重短肠综合征(SBS)或出现其他既往认为是致命的诊断，现在在前沿的多学科治疗方案中通常得以存活和护理。肠内营养(EN)在儿童肠衰竭治疗中起着重要作用。本综述着重阐述EN在小儿肠衰竭中的作用，特别是EN在临床管理、结局和最新的治疗进展。

定义

IF是指肠道的消化和吸收功能下降至不能满足营养物质、液体及生长所需，以至于需要强化营养支持治疗。美国胃肠病协会将肠衰竭定义为“由于梗阻、动力障碍、手术切除、先天性缺陷或疾病相关的肠道吸收功能丧失而无法维持蛋白质热量、液体、电解质或微量营养素平衡为特征”的状态。“广泛的肠切除导致的肠衰竭被称为短肠综合征(常见病因可见列表I)，但其他肠衰竭的病因越来越受到重视，包括广泛的胃肠道上皮和动力障碍性疾病。

肠衰竭管理的目标是提供最佳的营养状态，提高生活质量，并通过促进肠道自主功能恢复来降低发病率和死亡率。尽管肠外营养(PN)有助于挽救生命，但与发病率显著相关，包括肠衰竭相关肝病、导管相关血流感染、中心静脉血栓及营养不良。另外，即便是门诊治疗，对长期PN患者而言，社会经济负担同样沉重。通过促进肠内自主功能以降低PN的使用时间已被证明可以减少并发症并提高小儿肠衰竭患者生存率。

为了从PN顺利过渡到EN，肠上皮必须适应并优化营养吸收。根据肠衰竭的严重程度，并不总是可以恢复全肠道自主功能。幸运的是，肠衰竭患儿的预后一直在稳步改善，有关预后的生物标志物有助于预测临床结局，如建立完全EN。此外，新疗法的引入为增强小肠适应性机制和优化肠功能提供了希望。

表1.北美儿童SBS的病因

肠衰竭时的肠内喂养

肠内热量的剥夺，在外科手术或其他干预中通常被称为“肠休息”，即使有足够PN支持，也会导致肠粘膜萎缩。再次引入EN后，因手术切除或功能上缩短的肠管为达到最佳营养吸收，必须经历结构和功能上的适应。这种代偿反应的组织学特征是肠上皮细胞增生，包括绒毛高度和隐窝深度的增加。大体解剖的适应包括肠的延长和扩张。这些过程称为“肠适应”，由机械、体液和肠管诸多因素共同促进，也可能是分子信号通路所驱动。例如，通过Notch-1信号通路，Jagged-1蛋白表达增加，导致小肠隐窝上皮细胞增殖。一项灰狗空肠切除后经静脉或EN喂养的研究中，肠内喂养导致绒毛高度增加和葡萄糖吸收改善，提示肠内营养物质对肠切除后功能的优化至关重要。此外，分泌素、神经紧张素、肽YY、胰高血糖素样肽2(GLP-2)等诸多激素已被证明是肠适应的重要介质。

肠适应的程度因所在消化道的解剖位置的不同而异，回肠适应能力较近端小肠强。其他有利于促进肠适应的因素，如同定义成功停用PN支持，包括年龄更小、剩余肠管更长、回盲瓣完整、没有胃肠粘膜炎和胆汁淤积以及胃肠动力正常。

肠内营养的时机和营养组成可能在恢复肠道自主功能中发挥重要作用。肠切除后立即开始肠内喂养可缩短新生儿的住院时间，提高SBS新生儿肠道自主功能恢复率。因此，一旦术后肠梗阻解除，应立即开始恢复进食。图中提供了推进肠内喂养的指南。与肠衰竭婴儿的众多医疗处理一样，该算法尚未经过严格的测试，但提供了一种有用的方法。

膳食纤维被结肠细菌代谢为短链脂肪酸，可提供额外的能量来源，增强结肠吸收水分的能力。补充膳食纤维可能有助于具有完整结肠和回盲瓣的肠衰竭患者减少腹泻。这在一组SBS婴儿身上得到了证实，在添加了2g/kg/d的膳食纤维后，腹泻症状有所改善。是否给予肠衰竭患儿补充膳食纤维仍有待进一步研究。

弹丸式肠内喂养患者胃肠激素会发生周期性变化，通常被认为是最接近真实的胃肠生理。然而，在包括SBS在内的肠道疾病患者中，持续EN已被证明可以改善肠道营养吸收和体重增加，而且可能比弹丸式肠道喂养更能耐受。我们通常采用两种模式(例如夜间连续喂养，白天则为弹丸式喂养)。此外，在4至6个月龄的婴儿引入与年龄相适应的补充食品，以及在耐受的情况下尽快经口弹丸式喂养人乳/配方奶粉，有助于刺激口腔运动发育，预防厌食。需要更多的研究来确定肠道自主功能的预测因素。

微量营养素和维生素缺乏

小肠不同部位对营养素吸收不同。因此，肠切除的类型将使特定的微量元素和维生素缺乏(表2)。例如，十二指肠切除会增加铁和叶酸缺乏的风险，而回肠切除则增加了维生素B12缺乏和胆汁酸吸收不良的风险。胆汁酸缺乏可导致脂溶性维生素A、D、E和维生素k缺乏。广泛的小肠切除会导致普遍的碳水化合物、脂肪和蛋白质吸收不良。

微量营养素在维持胃肠道结构和功能方面发挥着重要作用，包括粘膜免疫，而矿物质或维生素的缺乏可能抑制肠适应。维生素A缺乏与小肠切除大鼠的肠适应能力低下有关，包括隐窝增殖受损、肠细胞迁移减少、隐窝细胞凋亡增加。大鼠广泛肠切除后，锌缺乏已被证明会阻碍适应性粘膜生长。

尽管使用了PN和相应的肠外复合维生素，肠衰竭患者仍然存在微量营养素缺乏的风险，甚至可能在恢复肠道自主功能后尤其如此。Yang等人对30名肠衰竭儿童进行的纵向研究发现，在接受部分PN支持的患者中，微量营养素缺乏的患病率很高，包括铜(56%)、铁(46%)、硒(35%)和锌(31%)。Ubesie等人的一项类似研究表明，虽然缺铁的负担仍然很高(61%)，但在EN治疗后缺铁比例显著降低。维生素E状况也有改善。

完全停用PN似乎也会加重一些微量营养素和维生素缺乏。例如，Yang等人发现，维生素D缺乏症的患病率从20%上升到全EN后的68%，缺锌的患病率从31%上升到67%。有几个因素与发生维生素和微量营养素缺乏有关，包括较低的年龄别身高zscore，没有补充多种维生素，以及缺少回盲瓣。以上结果支持下面的结论，即肠衰竭患者即使在全肠内喂养的情况下仍有营养缺乏的风险，并强调补充含有水溶性和脂溶性维生素和锌等多种维生素处方的重要性。此外，充分的体细胞生长并不排除微量营养素缺乏的存在，强调这些患者在喂养过渡期间生化指标监测和深度随访的重要性。在恢复肠道自主功能后，应仔细监测生长变量。合适的生长间隔提示充分的肠适应和吸收能力，生长受限可能意味着需要恢复特殊的营养。

照料肠衰竭患者经常面临这样的挑战就是静脉微量营养素和电解质制剂短缺。在严重的微量营养素缺乏期间，无法耐受肠内补充的患者可能会出现不良结果。年，美国疾病控制与预防中心(USCentersforDiseaseControlandPrevention，简称CDC)发布了一份报告，称在7名PN缺锌婴儿中，有6人出现与缺锌性皮炎一致的症状，而缺锌性皮炎可通过服用锌剂得以解决。年，5例以PN为唯一营养来源的肠衰竭患儿因肠外途径缺硒导致硒缺乏。在年全国性肠外铜缺乏期间，报道了几例获得性铜缺乏，表现为骨病。在最近的肠外磷缺乏期间，供应者利用直肠的吸收能力，通过高渗钠-磷酸灌肠来补充磷。需要宣传和管制措施，防止易感人群因营养物质短缺而造成大量发病率。

表2.解剖切除和SBS缺陷的风险

图表：肠衰竭婴儿肠内喂养推进建议指南

肠衰竭的结局

照料肠衰竭患者面临的一个重要挑战是指导临床决策的数据有限。小儿肠衰竭协会是一个由14个儿科中心组成的多学科肠康复方案。一项对例肠衰竭患儿的研究表明，保持肠道自主功能的3年累积发生率为44%，26%死亡，23%接受肠移植。值得注意的是，30%达到肠道自主功能的患者需要经历12个月以上的时间，通常需要36-48个月PN和过渡期才能耐受全肠内营养。一项对80例SBS儿童患者的研究中，Spencer等人发现平均随访5.1年，64%(51例)的患者成功停用PN。据报道，肠自主的最强临床预测因素包括剩余肠管长度超过预期的10%和保留回肠盲瓣。基础诊断和正在专业的康复中心接受治疗也被认为是肠道自主功能的预测因素。

除了临床因素可能预测成功停用PN，血浆瓜氨酸已成为一个有前途的生物标志物。瓜氨酸是一种由小肠上皮细胞产生的非必需氨基酸，血浆瓜氨酸浓度证明可以反映各种胃肠道疾病所致肠道肿块，包括腹腔疾病、HIV肠病和肠衰竭。一项对24名SBS患儿的研究中，瓜氨酸浓度15mmol/l对预测肠内自主的敏感性94%，特异性64%。一项对27名SBS儿童患者的研究中，瓜氨酸浓度15mmol/l预测了肠内自治。我们需要对这种潜在的生物标志物进行更大规模的前瞻性研究。

新兴的治疗方法

最近出现了两种治疗肠衰竭的药物：GLP-2和生长激素。内源性肽GLP-2由肠道L细胞分泌，提高营养吸收和增加粘膜表面面积，因二肽基肽酶IV的降解，其半衰期短。Teduglutide是人重组GLP-2类似物，设计时替换了一个氨基酸，导致半衰期延长，可每日皮下注射一剂。几项研究表明，Teduglutide对SBS成人患者有良好的治疗效果。一项随机、双盲、安慰剂对照的试验中，83名SBS成人患者接受了teduglutide治疗，结果降低了PN所需容量，改善了瘦体质量；3例患者恢复肠道自主功能。安全顾虑包括因吸收增加而导致液体超载、因粘膜增殖而导致肠梗阻以及肿瘤加速生长的风险。年美国食品药品管理局批准teduglutide(Gattex；NPS制药，Inc,Bedminster，NewJersey)用于成人SBS。目前正在进行一项多中心儿科试验(ClinicalTrials.gov注册号：NCT)。

生长激素并非肠道所特异，与GLP-2不同的是，可能通过胰岛素样生长因子1发挥对肠道的营养作用。一项对8名SBS儿童患者的研究中，每日皮下注射生长激素导致肠内摄入增加，2例在12个月的随访期间恢复肠道自主功能。另一项针对14名SBS儿童患者的研究中，为期4个月的生长激素治疗并不能改善6个月后随访时停用PN的能力。以上在儿科的试验并没有报告不良事件，尽管其他的生长激素治疗研究有关于儿童短期和长期不良事件的报告，包括增加II型糖尿病发病率、假性脑肿瘤以及生长激素对肿瘤发生的影响。目前，生长激素(Zorbtive，EMDSeronoInc，Rockland，Massachusetts)被批准用于SBS成人患者的短期治疗。

讨论

儿童肠衰竭的前景已有显著改善，存活率从最早发表的系列文章中的54%提高到最近的73%-%。多学科方案现在能够为肠衰竭患者提供全面护理，提高肠衰竭患儿存活率。目前这些患者的治疗目标包括促进肠适应，改善生存质量，降低PN相关发病率，最终过渡到EN。EN过渡期间和之后，进行生长发育监测和补充多种微量营养素至关重要。尽管新生儿内科和外科护理持续改善，但基于类器官模型和/或肠道干细胞的研究，不断涌现的新的治疗有可能进一步促进肠适应，并改善小儿难治性肠衰竭患者肠内营养耐受性。

往期回顾

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