北京看白癜风去哪家医院 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/作者：赵晓峰，毛国顺，李利，刘德云，王宁玲，邱文娟。
安徽医院
摘自《临床儿科杂志》年第3期
病史
患儿，男，1岁4个月，因生长发育明显落后入院就诊。
生后曾因“先天性十二指肠闭锁、肠旋转不良”在外院行腹腔镜探查Ladd手术加肠切除吻合术。既往曾在外院确诊先天性心脏病及甲状腺功能减低症，一直口服左旋甲状腺素治疗。外院阴囊超声检查：双侧隐睾伴双侧精索鞘膜积液。
患儿系G1P1，孕36+5周自然分娩。出生体质量g，出生身长48cm。目前运动发育行为落后，不会翻身，不能独坐，反应迟钝，不会逗笑，不会发出有意义的言语，四肢肌张力低，生长发育明显落后（图1）。婴儿期有喂养困难及睡眠障碍。
父母均体健，否认遗传性疾病家族史。
入院查体
身长64cm（P3），体质量5.4kg（P3），头围42.5cm（P3）；神志清，呼吸快，50次/min，双肺底可闻及细湿啰音；小头畸形，双眼距增宽，双眼睑无下垂，无内眦赘皮，宽鼻桥，长人中，小下颌，耳位低，双侧耳前瘘管（图2）；
心率次/min，胸骨左缘Ⅱ～Ⅲ肋间可闻及3/6级收缩期杂音，上腹部可见一长约10cm纵行手术瘢痕；四肢肌张力低，双手无通贯手，无多指（趾）畸形，有隐睾，龟头裸露；双侧腹股沟区有斜疝，无嵌顿。
辅助检查
肝肾功能、电解质均无异常，
血串联质谱无异常。
染色体46，XY。
6月龄复查超声心动图示动脉导管未闭、卵圆孔未闭。
基因检测
因患儿明显营养不良、全面生长发育落后、特殊面容伴多发畸形，经医学伦理审核及家长知情同意行全外显子测序检查。应用安捷伦外显子芯片捕获加高通量测序，通过对该样本特殊计算，发现存在染色体基因拷贝数变异。在3号染色体：-区域可能存在约kb杂合缺失突变（图3）。
因二代测序并非CNV检测金标准，为明确该段杂合缺失是否真实存在，再次行基因芯片检查。采用Affymetrix公司标记检测试剂盒及相关产品，使用cytoscank芯片，经过DNA的提取和质控、酶切及标记、杂交纯化及扫描和分析等相关步骤，检测结果:arr[GRCh37]3p25.3p25.2(-)×1，在受检者的3号染色体p25.3p25.2区域存在一段大小约kb杂合性缺失（图4）。
该段基因缺失覆盖多个表型明确的OMIM基因如SETD5、VHL、FANCD2等，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准为致病性变异。SETD5单倍剂量不足可明确导致常染色体显性遗传性智力落后；VHL单倍剂量不足明确导致VonHippel-Lindau综合征（OMIM），为类癌易感综合征。
最终诊断
结合本例患儿有低出生体质量、宫内发育迟缓、明显矮小、智力低下伴特殊面容、肌张力减低、隐睾、喂养困难、睡眠障碍，伴先天性心脏病、甲状腺功能减退症、先天性十二指肠闭锁及肠旋转不良，SNP微阵列芯片证实3p25.3-p25.2区域存在一段大小约kb杂合性缺失，证实为3p25.3p25.2缺失综合征。
讨论
3p25.3p25.2缺失综合征可出现矮小、智力低下、特殊面容、多发畸形及多脏器发育异常各种各样的临床表型。该病最早于年首次报道。根据染色体片段缺失的位置和大小可有不同的临床表型。目前全世界报道共50余例，国内病例更少。据文献报道，3p25.3p25.2缺失综合征可有胃肠道畸形，先天性十二指肠闭锁国内外均未见报道。本例患儿合并先天性十二指肠闭锁为首次发现，丰富了3p25.3p25.2缺失综合征的临床表型。
DECIPHER数据库显示本例患儿该段染色体片段缺失共包含39个基因缺失。SETD5、SRGAP3、VHL、FANCD2、SEC13、GHRL、PPARG、CIDEC、HRH1、SYN2、SLC6A1、ATg7、BRPF1、CRELD1、OGG1等15个基因与本例患儿临床表型关系密切。其中SETD5、VHL及FANCD2基因均是OMIM数据库收录的有明确报道的致病性变异。
3p25.3p25.2缺失综合征患者均具有身材矮小、全面生长发育落后等临床表型。文献报道CHL、CALL、CNTN4、SRGAP3等多个基因在3p25.3p25.2缺失综合征患儿生长发育迟缓中起重要作用。
导致本例矮小、生长发育落后的因素有：①先天性十二指肠闭锁及肠旋转不良。3p25.3p25.2缺失综合征患儿肠旋转不良或食管闭锁等胃肠道发育异常，可能与SEC13基因缺失导致其表达的Secl3蛋白的缺失相关。SEC13基因在肠道上皮发生、视网膜、颅面部发育及消化器官发育方面均起重要作用。②婴儿期喂养困难。其机制为GHRL基因缺失影响Grelin释放，摄食行为、能量代谢失调而导致严重的喂养困难，生长发育落后。③PPARG基因和细胞死亡诱导的DFF45样效应子3基因（CIDEC）对脂肪细胞分化和能量储存方式的影响。PPARG基因位于3p25，调节脂肪细胞分化，参与脂肪细胞凋亡，PPARG基因缺失可致脂肪萎缩。CIDEC基因缺失使脂肪间充质干细胞丧失脂肪分化能力，从能量储存转变为能量消耗，加重营养不良及生长发育迟缓。④合并甲状腺功能减退症。曾有报道3p25.3pter末端缺失患者存在甲状腺功能减退症。⑤睡眠障碍。文献报道与HRH1基因缺失有关。HRH1基因缺失，其表达的Hrh1蛋白亦缺失，可有严重睡眠障碍。⑥3p25.3p25.2缺失综合征患儿可合并心脏及骨骼异常。
智力发育落后是3p25.3p25.2缺失综合征较重要的临床表型，SETD5及SRGAP3基因可导致患儿智力发育低下。SETD5基因位于3p25.3，通过形成大的多蛋白复合物来修饰或重组染色体，在基因转录的过程中起组蛋白乙酰化调节作用，已被证实可致常染色体显性遗传智力低下。SRGAP3基因在颅脑发育时神经轴突中高表达，SRGAP3缺失可导致严重的智力发育迟缓。
癫痫发作是3p25.3p25.2缺失综合征的常见临床表型。研究证实与SYN2、SLC6A1及ATg7等基因缺失相关。SYN2基因参与神经递质的释放和突触小泡的形成，与额叶突触形成有关，有神经特异性，SYN2基因变异可导致癫痫发生。SLC6A1基因在人和哺乳动物发育期和成熟大脑高表达，其编码的GABA转运体GAT-1可从突触间隙重摄取GABA，该基因缺失可致癫痫发作。ATg7基因参与自噬过程，敲除ATg7基因的小鼠显示出自噬行为完全丧失，包括异常抓握反射、震颤、运动失调、协调能力丧失、刻板行为及帕金森样表现。
特殊面容及多发畸形在3p25.3p25.2缺失综合征中较常见，可能与BRPF1基因和Secl3基因密切相关。BRPF1基因在维持正常的颅面骨发育必需的HOX基因表达方面有重要作用。Secl3基因缺失则可导致骨胶原转运功能受损或缺陷，是引起颅面部发育缺陷、视网膜病变、特殊面容和肠道发育异常。
CRELD1基因位于3p25，是第1个被发现的与先天性房室间隔缺损发病相关的基因。CRELD1基因可反向调节转录因子Sox9和聚集蛋白聚糖Aggrecan的表达水平，与心内膜垫缺损发生和房室间隔缺损有关。
本例患儿缺失染色体片段包括VHL、OGG1、FANCD2等常见的抑癌基因。VHL位于3p25.3，与VonHippel-Lindau综合征有关，VHL基因缺失可导致肿瘤高发；OGG1基因位于3p25p26，表达的OGG1蛋白失活或人工敲除时，可降低DNA修复功能，导致高肿瘤易感性；OGG1蛋白能维持抑癌基因P53的稳定性，协同抑制肿瘤发生，OGG1基因缺失与皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌的发生率相关。FANCD2基因是范可尼贫血通路的关键基因，与乳腺癌、口腔癌、卵巢癌、肺癌和黑色素瘤的发病相关。该患儿多种抑癌基因缺失，恶性肿瘤倾向高，不建议生长激素治疗。同类文献均未见应用生长激素的相关报道，故仅予营养支持，纠正甲状腺功能减退症。本例尚未观察到癫痫、肾脏异常及听力丧失等，需后续观察相应表现。
综上，3p25.3p25.2缺失综合征根据染色体片段缺失的位置及大小，临床表现差异较大。本例患儿丰富了3p25.3p25.2缺失综合征的临床表型，对有特殊面容、多发畸形等临床表现者，应考虑染色体疾病，及时行染色体、基因芯片等检查明确，以提高患儿的生活质量。本例患儿后续将密切
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