白癜风能除根吗 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_6905531.html上一期我们讲到了与脑胶质瘤分子分型以及预后相关的另外两个重要检测位点H3F3A和HIST1H3B的基因功能，并指出该突变是儿童和成人胶质瘤中的一个不利预后标志。
本期小编将为大家介绍脑胶质瘤中与药物相关的前2个检测项目，分别是MGMT基因启动子区甲基化和BRAF。
首先，为大家简要总结这2个基因在匹配药物时的作用。
MGMT启动子甲基化可匹配药物：替莫唑胺（TMZ）、PCV（甲苄肼＋洛莫司汀＋长春新碱）
注：尽管目前尚无临床试验就低级别胶质瘤PCV方案与TMZ各方案的化疗疗效做过比较，但由于TMZ可口服，易于透过血脑屏障，并且较PCV不良反应轻等特点，现临床上倾向于使用TMZ方案。
BRAF活化突变可匹配药物：索拉菲尼、瑞戈非尼、维莫非尼。
（以上对应药物仅包括国内已上市药品）
接下来，是这两个检测项目在临床应用中的具体作用。
MGMT启动子甲基化
O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）是细胞中维持基因组稳定、修复DNA损伤的一类蛋白质，其功能包括移除DNA上鸟嘌呤-O6位点的甲基。
而替莫唑胺这类烷化剂的作用机制就是将单个甲基转运到DNA上，使DNA形成交联无法修复，最终被p53蛋白识别后诱导细胞凋亡。
注：p53是由TP53基因编码的蛋白，是检查细胞DNA的变异程度，并决定修复DNA还是诱导细胞凋亡的重要蛋白。
这类烷化剂的甲基转运作用偏爱鸟嘌呤-O6位点，而MGMT刚好能够针对性地修复烷化剂类药物的作用。当MGMT基因启动子甲基化后，MGMT的蛋白功能被沉默，因此MGMT启动子甲基化的患者对烷化剂类化疗药的敏感性较高，是胶质母细胞瘤患者使用替莫唑胺治疗的重要预后标志。
在临床使用中，MGMT启动子甲基化对替莫唑胺疗效的影响一直存在着争议。但近期，一项汇总分析了4个大型临床试验的研究结果似乎能一定程度上地解释这个问题。该研究显示，替莫唑胺对于MGMT甲基化程度不同患者的预后影响具有显著差异。
（图片来源于文献）
该研究汇集了个患者的临床信息，相比于传统阳性/阴性的区分法则，该研究通过统计学方法获得区分MGMT甲基化患者的上下界值，将胶质母细胞瘤患者更精确地细分为MGMT启动子甲基化、灰区（介于两者之间）以及真性非甲基化三类。
如上图所示，在替莫唑胺治疗后，这三类患者的总生存期之间具有显著的差异。MGMT甲基化患者的总生存期最长，灰区患者次之，真性非甲基化患者的总生存期最短。
因此在临床中，对于MGMT启动子甲基化的检测结果需要更加精细，才能更加准确地应用于化疗用药指导。
BRAF
BRAF基因编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该蛋白在调节MAPK/ERK信号通路中起作用，影响细胞分裂，分化和分泌。BRAF基因突变会导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。
在临床中，BRAF基因突变不仅具有用药指导意义，也可以辅助胶质瘤的分型。
有研究结果显示，虽然在各个级别的胶质瘤中均检测到了BRAF突变，但在不同的胶质瘤中，突变的方式也各有特点。例如，在毛细胞星形细胞瘤中发生KIAA-BRAF融合的频率高达50%~70%，被认为是毛细胞星形胶质瘤的诊断标志物，而BRAFVE突变则在多形性黄色瘤型星形细胞瘤（WHOII/III级）、神经节胶质细胞瘤及上皮性胶质母细胞瘤中的检出率较高，在弥漫性胶质瘤中少见。
目前，对BRAF突变胶质瘤的治疗，采用单纯BRAF抑制剂或抑制剂联合放疗都取得了一定的效果。例如靶点包含BRAF在内的多靶点抑制剂瑞戈非尼与洛莫司汀相比，可以显著提升复发胶质母细胞瘤患者的总生存期，是胶质瘤治疗潜在的明星靶向药物。
此外还有研究表明，BRAF抑制剂相比于低级别胶质瘤，在高级别的胶质瘤中的疗效更好，可能是由于高级别胶质瘤的血脑屏障功能缺失更严重，药物更易进入脑内，达到起效所需的血药浓度从而发挥作用。
不过，靶向药通常耐药较快、联合疗法的副作用较大都是需要重视的问题。患者耐药后的治疗选择与副作用的控制是研究者们需要一直考虑的。
下一期，小编将为大家介绍脑胶质瘤中与药物相关的另外2个重要检测项目，分别是EGFR及PIK3CA。
往期回顾：
初步认识脑肿瘤分子检测中的主要检测项目（一）：IDH和1p/19q
初步认识脑肿瘤分子检测中的主要检测项目（二）：ATRX、TERT和TP53
初步认识脑肿瘤分子检测中的主要检测项目（三）：H3F3A和HIST1H3B
参考文献：
[1]哈里森肿瘤学手册.
[2]HegiME,GenbruggeE,GorliaT,etal.MGMTPromoterMethylationCutoffwithSafetyMarginforSelectingGlioblastomaPatientsintoTrialsOmittingTemozolomide.APooledAnalysisofFourClinicalTrials[J].ClinicalCancerResearch,:clincanres...
[3]王猛,姚丽芬.BRAF基因突变在胶质瘤中研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,,30(12):-.
[4]高翔,罗林.胶质瘤中MGMT、BRAF和EGFR的变化及其治疗的研究进展[J].肿瘤药学,,6(6):-.
[5]LombardiG,DeSalvoGL,BrandesAA,etal.Regorafenib
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